Notice d'utilisation - Xeomeen®

Notice : Information de l’utilisateur
XEOMEEN 50 unités poudre pour solution injectable
Neurotoxine de Clostridium botulinum de type A (150 kD), sans protéines complexantes
Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.
  • Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
  • Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
  • Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
  • Si vous ressentez un quelconque effet indésirable parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?:
  1. Qu'est-ce que XEOMEEN et dans quel cas est-il utilisé ?
  2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser XEOMEEN ?
  3. Comment utiliser XEOMEEN ?
  4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
  5. Comment conserver XEOMEEN ?
  6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que XEOMEEN et dans quel cas est-il utilisé ?
XEOMEEN est un médicament qui détend les muscles.
XEOMEEN est utilisé chez l'adulte pour le traitement :

  • du spasme des paupières (blépharospasme)
  • du torticolis spasmodique
  • de l’hyperactivité musculaire ou de la raideur incontrôlable des muscles des bras ou des mains à la suite
    d’une attaque cérébrale (spasticité du membre supérieur suite à un accident vasculaire cérébral, associé à une flexion du poignet et une fermeture de la main)

2. Quelles sont les informations à connaitre avant d’utiliser XEOMEEN ?
N'utilisez jamais XEOMEEN

  • si vous êtes allergique à la neurotoxine botulinique de type A ou à l'un des autres constituants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6
  • si vous souffrez d’un trouble généralisé de l'activité musculaire (p. ex. : myasthénie grave, syndrome de Lambert-Eaton)
  • si vous présentez une infection ou une inflammation au niveau du site d'injection proposé.
    Avertissements et précautions
    Des effets indésirables temporaires paralysant les muscles à proximité du site d’injection peuvent être observés en cas d’injection de neurotoxine botulinique de type A mal ciblée. Des effets indésirables en relation avec la diffusion de la toxine botulinique à distance du site d’injection ont très rarement été rapportés (ex : faiblesse musculaire excessive, difficultés de la déglutition ou fausses routes accidentelles de boissons ou de nourriture dans les voies aériennes). Les patients traités à des doses recommandées peuvent présenter une faiblesse musculaire excessive.
Si la dose est trop forte ou si les injections trop fréquentes, le risque de formation d’anticorps peut être accru. La formation d’anticorps peut être à l’origine d’un échec au traitement par toxine botulinique de type A, et ce, quelle que soit son indication.
Informez votre médecin avant l’utilisation de XEOMEEN :
  • si vous souffrez de tout type de trouble hémorragique
  • si vous recevez des substances qui empêchent la coagulation du sang (p. ex. coumarine, héparine, acide
    acétylsalicylique ou clopidogrel)
  • si vous souffrez de faiblesse prononcée ou d'une diminution de volume du muscle dans lequel vous serez
    injecté
  • si vous souffrez de sclérose latérale amyotrophique (SLA), pouvant entrainer une fonte musculaire
    généralisée
  • si vous souffrez d'autres maladies qui perturbent l'interaction entre les nerfs et les muscles squelettiques
    (dysfonctionnement neuromusculaire périphérique)
  • si vous avez ou avez eu des difficultés pour avaler
  • si vous avez rencontré des problèmes dans le passé avec des injections de toxine botulinique de type A
  • si vous devez subir une intervention chirurgicale.
    Injections répétées de XEOMEEN
    En cas d'injections répétées de XEOMEEN, l'effet peut augmenter ou diminuer. Les raisons possibles pour ceci sont :
  • votre médecin peut suivre une procédure différente lors de la préparation de la solution injectable
  • des différences dans les intervalles de traitement
  • des injections dans d'autres muscles
  • de très faibles différences d'efficacité de la substance active de XEOMEEN
  • l'absence de réponse ou d’un échec thérapeutique au cours du traitement.
    Si vous avez été inactif pendant longtemps, toute activité doit être entreprise progressivement après l'injection de XEOMEEN.
    Contactez immédiatement votre médecin pour une surveillance médicale si vous présentez l’un des symptômes suivants :
    • des difficultés à respirer, à déglutir ou à parler
    • en cas d’urticaire, de gonflement, y compris de la face ou de la gorge, de sifflement, de sensation
    d’évanouissement et de respiration courte (symptômes possibles d’une réaction allergique sévère)
    Spasme des paupières (blépharospasme)
    Veuillez informer votre médecin avant toute utilisation de XEOMEEN, si vous :
  • avez subi une opération chirurgicale des yeux. Votre médecin prendra les précautions additionnelles.
  • présentez un risque de développer une maladie appelée glaucome par fermeture de l'angle. Cette maladie
    peut causer une augmentation de la pression intraoculaire et détériorer le nerf optique. Votre médecin saura si vous présentez ce risque.
    Au cours du traitement, des petits points hémorragiques peuvent se produire dans les tissus mous de la paupière. Votre médecin peut les limiter en exerçant immédiatement une légère pression sur le site d'injection.
    Après injection de XEOMEEN dans le muscle de votre œil, le clignement peut être ralenti. Ceci peut conduire à une exposition prolongée de la partie transparente à l'avant de l'œil (la cornée). Cette exposition peut abimer la surface et créer une inflammation (ulcération de la cornée).
    Torticolis spasmodique
    Après l’injection, vous pouvez ressentir des difficultés à avaler de sévérité variable. Ceci peut provoquer des difficultés pour respirer et des risques plus élevés de fausses routes. Des substances étrangères dans vos poumons peuvent créer une inflammation ou une infection (pneumonie). Votre médecin vous donnera un traitement médical spécial si cela s'avère nécessaire (p. ex. sous la forme d'une alimentation artificielle).
Les difficultés à avaler peuvent durer jusqu'à deux à trois semaines après l'injection, pour un certain patient une durée jusqu’à cinq mois est connue.
Hyperactivité musculaire ou raideur incontrôlable des muscles des bras ou des mains à la suite d’une attaque cérébrale (spasticité du membre supérieur suite à un accident vasculaire cérébral)
XEOMEEN peut être utilisé pour traiter une hyperactivité musculaire ou une raideur incontrôlable de certaines parties du bras telles que le coude, l’avant-bras ou la main. XEOMEEN est efficace en association avec des traitements standards. XEOMEEN devrait être utilisé en association à ces autres traitements.
Il est improbable que ce médicament améliore les mouvements des articulations si le muscle les entourant a perdu sa capacité d’élongation.
Enfants et adolescents
Ne pas administrer ce médicament aux enfants entre 0 et 17 ans car l'utilisation de XEOMEEN chez les enfants et les adolescents n'a pas encore été étudiée et n'est donc pas recommandée.
Autres médicaments et XEOMEEN
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.
L'effet de XEOMEEN peut être augmenté par :
  • des médicaments indiqués pour traiter certaines infections (la spectinomycine ou les antibiotiques du
    groupe des aminosides [p. ex. néomycine, kanamycine, tobramycine])
  • d’autres médicaments qui relâchent les muscles, tels que les myorelaxants de type tubocurarine. Ces
    produits sont, par exemple, utilisés lors d’une anesthésie générale. Avant toute intervention chirurgicale, informez votre anesthésiste que vous avez reçu XEOMEEN.
    Dans ces cas, XEOMEEN doit être utilisé avec précaution.
    L'effet de XEOMEEN peut être réduit par certains antipaludéens/antirhumatismaux (connus comme aminoquinoléines).
    Grossesse, allaitement et fertilité
    Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant toute administration de ce médicament.
    XEOMEEN ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse, sauf si votre médecin considère que la nécessité et le bénéfice potentiel du traitement justifient le risque possible pour le foetus.
    XEOMEEN n’est pas recommandé si vous allaitez.
    Conduite de véhicules et utilisation de machines
    Vous ne devez pas conduire ou avoir des activités potentiellement dangereuses en cas d’affaissement des paupières, de faiblesse (asthénie), de faiblesse musculaire ou de troubles de la vision. En cas de doute, demandez conseil à votre médecin.

3. Comment utiliser XEOMEEN ?
XEOMEEN ne peut être administré que par des médecins ayant la connaissance spécialisée appropriée du traitement avec la neurotoxine botulinique.
La dose optimale et le nombre de sites d’injection dans le muscle à traiter seront déterminés par votre médecin et spécifiquement pour vous. Les résultats d’un premier traitement par XEOMEEN doivent être évalués et peuvent conduire à un ajustement des doses jusqu'à obtention de l'effet thérapeutique souhaité.

Si vous avez l'impression que l'effet de XEOMEEN est trop fort ou trop faible, informez votre médecin. Dans le cas où aucun effet thérapeutique n'apparaît, un autre traitement doit être envisagé.
Spasme des paupières (blépharospasme)
En général, les premiers effets s'observent dans les quatre jours qui suivent l'injection. L'effet de chaque traitement dure environ 3 à 4 mois ; il peut toutefois durer plus ou moins longtemps. Le traitement peut être répété si nécessaire. La dose initiale recommandée est au maximum de 25 unités par œil, et la dose totale recommandée pour les sessions suivantes de traitement est au maximum de 100 unités par session.
Normalement, il n'y a aucun bénéfice à traiter plus souvent que tous les 3 mois.
Torticolis spasmodique
Généralement, les premiers effets s'observent dans les sept jours qui suivent l'injection. L'effet de chaque traitement dure environ 3 à 4 mois ; il peut toutefois durer plus ou moins longtemps. Les intervalles de traitement de moins de 10 semaines ne sont pas recommandés. La dose recommandée par site d’injection est au maximum de 50 unités. La dose maximale recommandée pour la première session de traitement est de 200 unités. Des doses jusqu’à 300 unités peuvent être indiquées par votre médecin pour les sessions suivantes selon la réponse au traitement.
Hyperactivité musculaire ou raideur incontrôlable des muscles des bras ou des mains à la suite d’une attaque cérébrale (spasticité du membre supérieur suite à un accident vasculaire cérébral)
Les patients ont noté une efficacité clinique dans les 4 jours avec une amélioration du tonus musculaire dans les 4 semaines qui suivent l’injection. En général, l’effet du traitement persiste 12 semaines. La dose maximale recommandée est de 400 unités par traitement. Les sessions de traitement doivent être espacées d’au moins
12 semaines.
Le XEOMEEN dilué est destiné à la voie intramusculaire.
Si vous avez utilisé plus de XEOMEEN que vous n'auriez dû
Symptômes de surdosage :
Les symptômes de surdosage n'apparaissent pas immédiatement après l'injection et peuvent se traduire par une faiblesse généralisée, un affaissement des paupières, une vision double, des difficultés à respirer ou à parler, une paralysie des muscles respiratoires ou des difficultés à avaler pouvant conduire à une pneumonie.
Mesures en cas de surdosage :
En cas de symptômes de surdosage, veuillez contacter immédiatement votre médecin, votre pharmacien, le Centre Antipoison (070/245.245), les services médicaux d'urgence ou demandez à votre entourage de le faire pour vous et faites-vous hospitaliser. Une surveillance médicale pendant plusieurs jours et une assistance respiratoire s'avèreront peut-être nécessaires.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Des effets indésirables tels qu’une faiblesse musculaire excessive ou des difficultés à avaler sont causés par un relâchement des muscles à distance du site d'injection de XEOMEEN. Les difficultés à avaler peuvent être à l’origine de fausses routes pouvant provoquer une inflammation des poumons voire, dans certains cas, un décès.
Des réactions allergiques avec XEOMEEN peuvent être observées. Des réactions allergiques graves immédiates (anaphylaxie) ou des réactions allergiques au sérum dans le produit (maladie sérique), pouvant par exemple être à l’origine de difficultés respiratoires (dyspnée), d’urticaire ou de gonflement des tissus mous

(œdème), ont rarement été décrites. Certaines de ces réactions ont été observées à la suite d’un traitement par toxine botulinique de type A conventionnelle. Elle se sont produites quand la toxine était donnée seule ou en association à d’autres produits connus pour causer des réactions similaires. Une réaction allergique peut causer l’un des symptômes suivants :
  • difficultés à respirer, à avaler ou à parler en raison du gonflement du visage, des lèvres, de la bouche ou de la gorge
  • gonflement des mains, des pieds ou des chevilles.
    Si vous ressentez l’un de ces effets indésirables, informez immédiatement votre médecin ou demandez à
    votre entourage de le faire et allez vers le service d'urgence de l’hôpital le plus proche.
    Généralement, les effets indésirables se manifestent au cours de la première semaine suivant le traitement et sont de nature transitoire. Ils peuvent être dûs au médicament, à la technique d’injection ou aux deux. Les effets indésirables peuvent être limités à la zone autour du site d'injection (p. ex. faiblesse musculaire localisée, douleur locale, inflammation, picotements et aiguilles (paresthésie), diminution de la sensibilité au toucher (hypoesthésie), sensibilité, gonflement (général), gonflement des tissus mous (œdème), rougeur de la peau (érythème), prurit, infection localisée, hématome, hémorragie, saignement ou bleus).
    La piqûre peut être douloureuse. La douleur ou l’anxiété due à la piqûre peuvent provoquer un évanouissement ou une baisse de votre pression artérielle.
    Spasme de la paupière (blépharospasme)
    Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec XEOMEEN :
    Très fréquent (peut concerner plus d’1 patient sur 10):
    affaissement de la paupière (ptosis), sécheresse oculaire
    Fréquent (peut concerner jusqu’à 1 patient sur 10):
    vision floue, troubles de la vision, vision double (diplopie), larmoiement important, sécheresse buccale, faiblesse, faiblesse du muscle du visage (parésie faciale), rash
    Torsion du cou (Torticolis spasmodique)
    Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec XEOMEEN :
    Très fréquent (peut concerner plus d’1 patient sur 10):
    difficultés à avaler (dysphagie)
    Fréquent (peut concerner jusqu’à 1 patient sur 10):
    douleur du cou, faiblesse musculaire, douleurs musculaires (myalgies), raideur musculaires, spasmes musculaires, céphalées, vertiges, douleur au site d’injection, faiblesse (asthénie), sécheresse buccale, nausée, transpiration excessive (hyperhidrose), infection des voies aériennes supérieures, sensation de malaise (présyncope)
    Peu fréquent (peut concerner jusqu’à 1 patient sur 100):
    troubles de la voix (dysphonie), essoufflement (dyspnée), éruption cutanée
    Le traitement du torticolis spasmodique peut provoquer des difficultés à avaler de sévérité variable. Ceci peut conduire à des fausses routes et nécessiter une intervention médicale. Les difficultés à avaler peuvent persister jusqu’à deux à trois semaines après l'injection, mais un cas durant cinq mois a été rapporté. Ces difficultés à avaler semblent être en relation avec la dose.
    Hyperactivité musculaire ou raideur incontrôlable des muscles des bras ou des mains à la suite d’une attaque cérébrale (spasticité du membre supérieur suite à un accident vasculaire cérébral)
    Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec XEOMEEN :
    Fréquent (peut concerner jusqu’à 1 patient sur 10)
céphalées, sensations anormales ou diminuées au niveau de la peau incluant une perte partielle de sensibilité ou une sensation de chaleur (dysesthésie, hypoesthésie), faiblesse musculaire, sensation de chaleur, douleur au site d’injection, douleurs des extrémités, difficultés à avaler (dysphagie)
Peu fréquent (peut concerner jusqu’à 1 patient sur 100):
faiblesse (asthénie), myalgie
Certains de ces effets indésirables peuvent être dus à la maladie.
Expérience après commercialisation
Des symptômes pseudo-grippaux et des réactions d’hypersensibilité, telles que gonflement, œdèmes des tissus mous, rougeurs, démangeaisons, rash (localisé ou généralisé) et des difficultés respiratoires ont été rapportés.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via l’Agence fédérale des médicaments et des produits de santé, Division Vigilance, EUROSTATION II, Place Victor Horta, 40/40, B-1060 Bruxelles. Site internet : www.afmps.be, e-mail : patientinfo@fagg-afmps.be
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver XEOMEEN ?
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et l’étiquette du flacon après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Flacon fermé : A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
Solution reconstituée : la stabilité physique et chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant
24 heures entre 2 °C et 8 °C.
D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Dans le cas contraire, la durée et les conditions de conservation avant utilisation sont de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas excéder 24 heures entre 2 °C et 8 °C, sous réserve d’avoir procédé à la reconstitution dans des conditions contrôlées et validées d’asepsie.
Votre médecin ne devra pas utiliser XEOMEEN si la solution reconstituée est trouble ou contient des particules visibles.
La procédure pour l’élimination est donnée à la fin de cette notice, dans la partie réservée aux professionnels de santé.

6. Contenu de l’emballage et informations supplémentaires
Ce que contient XEOMEEN

  • La substance active est la neurotoxine de Clostridium botulinum de type A (150 kD), sans protéines complexantes.
    Un flacon contient 50 unités de neurotoxine de Clostridium botulinum de type A (150 kD), sans protéines complexantes. En raison de différences des tests d’activité ces unités sont spécifiques à XEOMEEN et ne s'appliquent pas à d'autres préparations à base de toxine botulinique.
  • Les autres composants sont : Albumine humaine, saccharose. Aspect de XEOMEEN et contenu de l'emballage extérieur
    XEOMEEN est présenté sous forme de poudre pour solution injectable. La poudre est blanche.
La dissolution de la poudre produit une solution limpide, incolore et sans particules. Boîtes de 1, 2, 3 et 6 flacons.
Tous les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer Landstraße 100 60318 Frankfurt/Main Postfach 11 13 53
60048 Frankfurt/Main Allemagne
Tel.: +49-69/15 03-1 Fax: +49-69/15 03-200
Fabricant
Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Eckenheimer Landstraße 100 60318 Frankfurt/Main
Postfach 11 13 53
60048 Frankfurt/Main Allemagne
Tel.: +49-69/15 03-1 Fax: +49-69/15 03-200
Numéro d’autorisation de mise sur le marché
BE447226
Mode de délivrance
Médicament soumis à prescription médicale
Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants :
XEOMIN: Allemagne, Autriche, Bulgarie, Chypre, Croatie, Danemark, Espagne, Estonie, Finlande,
France, Grèce, Hongrie, Irlande, Islande, Italie, Lettonie, Liechtenstein, Lituanie, Luxembourg, Malte, Norvège, Pays-Bas, Pologne, Portugal, République tchèque, Roumanie, Royaume-Uni, Slovaquie, Slovénie, Suède
XEOMEEN: Belgique
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est 06/2016.
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé:
Instructions pour la reconstitution de la solution injectable :
XEOMEEN est reconstitué avant utilisation avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).
XEOMEEN ne peut être utilisé que pour son utilisation prévue pour traiter un seul patient au cours d’une seule session.
Il est de bonne pratique de reconstituer le contenu du flacon et de préparer la seringue sur des supports papier doublés de plastique pour recevoir tout déversement. Une quantité appropriée de solvant est aspirée dans une seringue (voir tableau de dilution). L’aiguille est insérée verticalement à travers le bouchon en caoutchouc et le solvant est injecté délicatement dans le flacon afin d’éviter la formation de mousse. Une aiguille courte en biseau de 20-27 G est recommandée pour la reconstitution. Le flacon doit être jeté si la dépression n'entraîne pas l'aspiration du diluant à l'intérieur du flacon. Retirer la seringue du flacon et mélanger délicatement XEOMEEN au solvant par des mouvements circulaires et par retournement du flacon. Ne pas secouer vigoureusement. Si besoin, l’aiguille ayant servi à la reconstitution de la solution peut rester en place et la quantité de solution nécessaire est aspirée avec une nouvelle seringue stérile appropriée pour une injection.
XEOMEEN reconstitué est une solution limpide, incolore et exempte de particules.
XEOMEEN ne doit pas être utilisé si la solution reconstituée (préparée selon les modalités décrites ci-dessus) présente un aspect trouble ou contient des particules ou des matières floconneuses.
Les dilutions possibles sont indiquées dans le tableau suivant :
Instructions pour l’élimination
Toute solution injectable qui a été conservée pendant plus de 24 heures et toute fraction de solution injectable restante non utilisée doivent être jetées.
Procédure à suivre pour une élimination en toute sécurité des flacons, des seringues et matériels utilisés Tout flacon non utilisé, les solutions résiduelles dans les flacons et/ou les seringues doivent être autoclavés.


Solvant ajouté
(solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %))
Dose obtenue (unités par 0,1 ml)
0,25 ml 0,5 ml 1,0 ml 2,0 ml 4,0 ml
20,0 U 10,0 U 5,0 U 2,5 U 1,25 U
Comme alternatif, le XEOMEEN restant peut être inactivé par addition d'une des solutions suivantes: 70% d'éthanol, 50% d'isopropanol, 0,1% de SDS (détergent anionique), une solution diluée d'hydroxyde de sodium (NaOH 0,1 N), ou une solution diluée d'hypochlorite de sodium (au moins 0,1% NaOCl).
Après inactivation, les flacons utilisés, seringues et matériels ne peuvent pas être vidés mais doivent être placés dans des récipients adaptés et éliminés conformément à la règlementation locale en vigueur.
Recommendations en cas d’incident lors de la manipulation de la toxine botulinique
  • Toute projection doit être essuyée avec un matériel absorbant imbibé d'une des solutions listées ci-dessus
    pour la poudre ou bien avec un matériel absorbant sec pour le produit reconstitué.
  • Les surfaces contaminées sont nettoyées avec un matériel absorbant, imbibé d'une des solutions listées
    ci-dessus, puis séchées.
  • Si le flacon est brisé, procéder comme indiqué ci-dessus au ramassage méticuleux des particules de verre
    et essuyer le produit, en évitant toute coupure cutanée.
  • En cas de contact avec la peau, rincer la zone touchée abondamment à l'eau.
  • En cas de contact avec les yeux, rincer abondamment avec de l'eau ou avec une solution pour lavage
    ophtalmique.
  • En cas de contact du produit avec une blessure, une coupure ou une piqûre, rincer abondamment avec de
    l'eau et prendre les mesures médicales appropriées en fonction de la dose injectée.
    Ces instructions d'utilisation, de manipulation et d'élimination doivent être scrupuleusement suivies.